一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰临床审计数据分析组的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（原先）专用疗法顺利进行了系统简要，篇名刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有上千人死于卵巢癌，其发病率仍逐年下降，现今 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年死亡率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年死亡率为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，手术仍是疗法的支柱，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都无法大幅度大幅提高死亡率，能够借助专用疗法手段。

系统胺疗法和抗病毒疗法已被证实必要，数据分析者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可缝合卵巢癌的具体 II/III 期临床，以审计（原先）专用疗法对高风险卵巢癌的。

专用疗法

专用疗法的临床主要集当中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年死亡率 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部分临床针对高风险 II 期高血压或 IV 期高血压。疗法方式将包含简化疗、抗病毒疗法、抗击病毒、狂犬病、抗击 CTLA-4 复合物、抗击 PD-1 复合物、BRAF 和 MEK 胺（详见图 1）。

图 1 卵巢癌系统疗法的发展

1． 简化疗

尽管底物率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性卵巢癌的标准疗法方案，当中位穴居为 5.6～11 月末。由于既往数据分析样本量更大，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性数据分析。

2． 抗病毒疗法

抗病毒疗法是通过酪氨酸高血压抗病毒底物、大幅大幅提高抗病毒转发来反抗击白血病，应用充满信心良好。由于卵巢癌是抗病毒原性超强的白血病之一，近数十年该课题数据分析广泛应用， 1995 年抗击病毒 a（IFNa）被批准后应用于专用疗法，2011 年开始抗病毒检查点胺逐渐式微，这些抗病毒疗法有更高的底物率、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 抗击病毒

IFNa 疗法当中期卵巢癌的效果并未赢取证实，FDA 批准后 IFNa 应用于专用疗法是基于 1995 英美两国东部协作组的一项随机对照 试验当中（RCT），该试验当中显示高口服 IFNa 只能顺延无发作穴居（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对更大（n = 280）且数据分析显示类固醇口服较强。之前的 RCTs 和其他数据分析都仍未证实 IFNa 能顺延远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇展现出作用争议的另一个原因就是其不堪重负的口服作用不堪重负降低了高血压的穴居质量。未来数据分析应致力于标识受益于 IFN 疗法的亚组成年人，以似乎会无获益成年人接受不必要的疗法。现今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能顺延 IIb/III-N1 期和发炎DF高血压的 RFS 和 DMFS。

备注 1 准备顺利进行或顺利进行的高风险卵巢癌专用疗法的 III 期临床

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对照观察性数据分析终点站OS, RFS, QoL, 口服状况R顺利进行小时20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹霉素

对照1年高口服重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 口服

状况

C

顺利进行小时

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

检视

3 年伊匹霉素

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

状况

F

顺利进行小时

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母霉素

对照

1 年高口服重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 口服

状况

R

顺利进行小时

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

检视

1 年帕母霉素

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS

状况

R

顺利进行小时

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹霉素和阿司匹林匹配纳武霉素

对照

1 年纳武霉素和阿司匹林匹配伊匹霉素

终点站

OS, RFS

状况

C

顺利进行小时

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠度

状况

C

顺利进行小时

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

检视

1 年达泰利尼或曲美替尼

对照

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 可靠度

状况

C

顺利进行小时

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇简化，IFN-抗击病毒，

OS-总穴居，RFS-无发作穴居，QoL-穴居疗法

2) 狂犬病

卵巢癌狂犬病可诱导经常性的致病以阻止转移。卵巢癌细胞膜理解各不相同的具体复合物，最理想的狂犬病是能包含所有具体复合物供复合物递呈细胞膜（APC）标识并诱导充分的抗病毒转发。早期复合物异质性和诱导的抗病毒抑制相对要强，此时狂犬病似乎更好地展现出作用。

利用complex细胞膜产生的狂犬病是典DF的个体简化疗法，但制备这些狂犬病花费很长，这给同种除去狂犬病的应用留有了空间。既往临床显示现今的同种除去狂犬病的每况愈下，有些甚至似乎有害，而complex狂犬病充满信心良好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex神经节状细胞膜（DC）疗法 III/IV 期术后高血压，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 高血压无病穴居且超过 50% 的高血压存活。

3) 抗击 CTLA-4 复合物

细胞膜口服 T 细胞膜具体复合物 4（CTLA-4）是抗病毒检查点受体胺，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞膜机制，进而削减高血压自身的致病。伊匹霉素可以阻断 CTLA-4 作用，促使 T 细胞膜还原和凋亡。临床医师需要担忧伊匹霉素的症状，最再加用的不良底物包含咳嗽、结肠炎、新陈代谢系统副底物（如垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲倦。

2010～2011 年两项结果备注明 III 期 RCTs 均显示伊匹霉素显着大幅提高 III-IV 期高血压当中位 OS，28.5% 的高血压疟疾赢取了控制。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹霉素应用于 III 和 IV 期不作缝合卵巢癌高血压的疗法。现今有数项临床仍在顺利进行，以数据分析不同口服伊匹霉素针对不同分阶段高血压的。

4) 抗击 PD-1 复合物

某类死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜备注面的 T 细胞膜共抑制受体。正常组织当中 PD-1 与其阴离子 PD-L1 结合后只能抑制可能会的抗病毒转发，维持抗病毒耐受。卵巢癌细胞膜理解 PD-L1 只能抑制 T 细胞膜还原和凋亡，抗击 PD-1 复合物只能阻断这一作用。

相比伊匹霉素，抗击 PD-1 复合物的症状较再加发生但口服相当，主要的症状包含咳嗽、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、新陈代谢疟疾、细菌性、肾机制有增无减以及红斑、瘙痒症等皮忆口服底物。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 复合物纳武霉素和帕母霉素应用于疗法不作缝合的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批准后倡议应用纳武霉素和伊匹霉素疗法当中期卵巢癌。数据分析证实纳武霉素显着大幅提高 BRAF 野生DF高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员进行了数项具体临床比较抗击 PD-1 复合物与抗击 CTLA-4 复合物或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 复合物应用于可缝合当中期卵巢癌高血压的，现今试验当中仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

有约 50% 的卵巢癌高血压展现出作用 BRAF 甲基简化，甲基简化与日照有关。酪氨酸的脱氧核糖核酸酪氨酸 BRAF 通过酪氨酸丝裂原还原蛋白酪氨酸（MAPK）通路在新陈代谢当中展现出关键性作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸酪氨酸。

数据分析显示 BRAF 胺威罗菲尼和达泰利尼只能抑制 III-IV 期 BRAF 甲基简化的高血压产生反感的转发，但 6～8 月末后高血压会出现MRSA和疟疾进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 甲基简化（详见图 2）。

倡议应用 BRAF 胺和 MEK 胺只能顺延 PFS 和 OS，增加底物率。再加用的类固醇副底物包含关节炎、疲倦、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 胺还能抑制忆损害，如红斑、乳胶、可能会角简化，甚至皮忆。

图 2 BRAF 胺发生MRSA的原理

原先专用疗法

原先专用疗法不仅能改善实质的病状，还能大幅提高手术缝合率和角简化控制率，其只能通过监测底物和术后病理顺利进行审计，对原先专用疗法不转发的高血压可以换用更有用的检视。高风险卵巢癌的原先专用疗法还处在早期阶段，以抗病毒疗法为主，包含抗击病毒、抗击 CTLA-4 复合物、抗击 PD-1 复合物、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，具体临床仍在顺利进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准后应用于疗法当中期卵巢癌。T-VEC 只能在细胞膜当中拷贝并诱导这些细胞膜产生炎症-吞噬细胞膜集落诱导因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（原先）专用疗法在当中期卵巢癌的良好引起了广泛应用的高度重视，大家都在翘首期待 III 期临床的验证结果，鉴于前期试验当中观察到的不良事件不堪重负影响高血压家庭质量，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要推崇穴居质量的审计。

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撰稿： 汪宇慧