一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰临床审计研究课题所的 van Zeijl 同类型对面部癌的（新的）常规放射治疗同步进行了管理系统综述，评论撰写在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于面部癌，其发病部将仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年适应该环境部将分作 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年适应该环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，治疗仍是放射治疗的典范，但毕竟改进术式，某种程度采行治疗都很难全面提极低适应该环境部将，必须借助常规放射治疗手段。

管理系统靶向放射治疗和免疫系统疗法已被表明有效，研究课题者集成了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可手术面部癌的关的 II/III 期临床测试，以评估（新的）常规放射治疗对极低风险面部癌的。

常规放射治疗

常规放射治疗的临床测试主要之外都在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应该环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部份临床测试针对极低风险 II 期患儿或 IV 期患儿。放射治疗形式包含化时疗、免疫系统放射治疗、趋化因子、狂犬病、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 药物（详述所示 1）。

所示 1 面部癌管理系统放射治疗的工业发展

1． 化时疗

尽管加成该部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性面部癌的标准放射治疗方案，中都位适应该环境为 5.6～11 月底。由于既往研究课题样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究课题。

2． 免疫系统放射治疗

免疫系统疗法是通过作用于患儿免疫系统管理系统、增强免疫系统转发来对防癌症，分析方法脆弱性较好。由于面部癌是免疫系统原性超强的癌症之一，近数十年该领域研究课题广泛， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批文主要用途常规放射治疗，2011 年开始免疫系统起始药物逐渐兴起，这些免疫系统疗法有更极低的加成该部将、更长的无病适应该环境（PFS）和总适应该环境（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 放射治疗早期面部癌的效果并未得不到表明，FDA 批文 IFNa 主要用途常规放射治疗是基于 1995 澳大利亚东部协作组的一项随机相异 测试（RCT），该测试结果显示极低药物 IFNa 并能延长无复发适应该环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比起大得多（n = 280）且研究课题结果显示药物毒素不亚于。以后的 RCTs 和其他研究课题都未能表明 IFNa 能延长远期无移到适应该环境（DMFS）和 OS。

该药物假定争议的另一个原因就是其严重的毒素主导作用严重提极低了患儿的适应该环境运动速度。未来研究课题应该共同努力比对得益于于 IFN 放射治疗的亚组这群人，以消除无获益这群人给予不必要的放射治疗。迄今发现水溶性（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄同步进行或已完毕的极低风险面部癌常规放射治疗的 III 期临床测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相异推论性研究课题终点站OS, RFS, QoL, 毒素完全R完毕一段时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单防

相异1年极低药物重整IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

C

完毕一段时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单防

相异

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

F

完毕一段时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单防

相异

1 年极低药物重整 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 毒素

完全

R

完毕一段时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

执行

1 年帕母单防

相异

阿司匹林

终点站

OS, RFS

完全

R

完毕一段时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单防和阿司匹林匹配纳武单防

相异

1 年纳武单防和阿司匹林匹配伊匹单防

终点站

OS, RFS

完全

C

完毕一段时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相异

阿司匹林

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠度

完全

C

完毕一段时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

执行

1 年达拉菲尼或曲美替尼

相异

阿司匹林

终点站

OS, RFS, 可靠度

完全

C

完毕一段时间

2018

#

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-水溶性化时，IFN-趋化因子，

OS-总适应该环境，RFS-无复发适应该环境，QoL-适应该环境放射治疗

2) 狂犬病

面部癌狂犬病可诱发暂时性的免疫系统加成该以阻止移到。面部癌蛋白质传达多种有所不同的关的蛋白质，最理想的狂犬病是能包含所有关的蛋白质供蛋白质递呈蛋白质（APC）比对并诱发前提的免疫系统转发。最初蛋白质表型和诱发的化学疗法比起较弱，此时狂犬病可能会更好地发挥主导作用。

利用自体蛋白质造成的狂犬病是的现代的个体化时放射治疗，但制备这些狂犬病耗时一段时间，这给同种则有狂犬病的分析方法埋没了自由空间。既往临床测试结果显示迄今的同种则有狂犬病的欠佳，有些甚至可能会有害，而自体狂犬病脆弱性较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状蛋白质（DC）放射治疗 III/IV 期术后患儿，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 患儿无病适应该环境且超过 50% 的患儿存活。

3) 防 CTLA-4 防体

蛋白质毒素 T 蛋白质关的蛋白质 4（CTLA-4）是免疫系统起始复合物药物，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 蛋白质功能，进而削弱患儿自身的免疫系统加成该。伊匹单防可以阻碍 CTLA-4 主导作用，促进 T 蛋白质转化时和增殖。临床医师必须警惕伊匹单防的副主导作用，最常见的不良加成该包含极低血压、大肠、内分泌管理系统亚硝酸盐（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度松弛。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均结果显示伊匹单防显著提极低 III-IV 期患儿中都位 OS，28.5% 的患儿疾病得不到了操纵。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹单防主要用途 III 和 IV 期不可手术面部癌患儿的放射治疗。迄今有数项临床测试仍在同步进行，以研究课题有所不同药物伊匹单防针对有所不同已确定患儿的。

4) 防 PD-1 防体

程序性死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质表面的 T 蛋白质共抑制作用复合物。正常组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制作用过度的免疫系统转发，确保免疫系统耐受。面部癌蛋白质传达 PD-L1 并能抑制作用 T 蛋白质转化时和增殖，防 PD-1 防体并能阻碍这一主导作用。

相较伊匹单防，防 PD-1 防体的副主导作用较少发生但毒素相当，主要的副主导作用包含极低血压、大肠、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、病症、病变减退以及溃疡、瘙痒症等面部毒素加成该。

2015 年 EMA 批文防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防主要用途放射治疗不可手术的 IIIc 和 IV 期面部癌，同年 FDA 批文联合分析方法纳武单防和伊匹单防放射治疗早期面部癌。研究课题表明纳武单防显著提极低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床测试比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体主要用途可手术早期面部癌患儿的，迄今测试仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 药物

大约 50% 的面部癌患儿假定 BRAF 基因，基因与日照有关。作用于的生物合成代谢物 BRAF 通过作用于丝裂原转化时蛋白代谢物（MAPK）通路在蛋白质增殖中都发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路中游的代谢物代谢物。

研究课题结果显示 BRAF 药物威罗菲尼和达拉菲尼并能抑制 III-IV 期 BRAF 基因的患儿造成倾向的转发，但 6～8 月底后患儿都会显现出来耐药和疾病重大突破，这种耐药部份是由于 BRAF 再作用于或 MEK 基因（详述所示 2）。

联合分析方法 BRAF 药物和 MEK 药物并能延长 PFS 和 OS，提极低加成该部将。常见的药物亚硝酸盐包含关节痛、松弛、脱发、眩晕和极低血压，BRAF 药物还能抑制肤损害，如溃疡、光敏、过度比如说时，甚至面部。

所示 2 BRAF 药物发生耐药的原理

新的常规放射治疗

新的常规放射治疗不仅能改善实体的HRS，还能提极低治疗手术部将和连续性操纵部将，其并能通过监测加成该和术后解剖同步进行评估，对新的常规放射治疗不转发的患儿可以改用更有用的执行。极低风险面部癌的新的常规放射治疗还处在最初阶段，以免疫系统放射治疗为主，包含趋化因子、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 药物、T-VEC，关的临床测试仍在同步进行中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文主要用途放射治疗早期面部癌。T-VEC 并能在蛋白质中都粘贴并性刺激这些蛋白质造成粒蛋白质-巨噬蛋白质集落性刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）常规放射治疗在早期面部癌的较好引起了广泛的重视，大家都在翘首希望 III 期临床测试的可验证结果，鉴于前期测试推论到的不良事件严重影响患儿生活运动速度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应该环境运动速度的评估。

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编者： 汪宇慧